GIPR靶向治疗肥胖：抑制还是激活？

前言

肠促胰岛素轴起源于肠道内分泌细胞对食物摄入的反应，肠促胰岛素主要包含葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）和胰高血糖素样肽1（GLP－1），分别由近端肠道的K细胞和远端肠道的L细胞产生。

肠促胰岛素的主要作用是通过激活GIP受体（GIPR）和GLP－1受体（GLP－1R）刺激β细胞的胰岛素分泌，但肠促胰岛素也调节胃运动、营养吸收、血流和食物摄入。对肠促胰岛素生理学的研究产生了两类抗糖尿病药物：GLP－1R激动剂和DPP－4抑制剂。GLP－1R激动剂在治疗2型糖尿病（T2D）方面在过去20年中取得了巨大的成功，而人们对GIP却兴趣寥寥。事实上，人们研究发现GIPR激动剂不能刺激T2D患者的胰岛素分泌；其次，GIP会刺激胰高血糖素分泌，加重T2D高血糖；另外，GIP通过直接作用于脂肪组织而发胖。人类全基因组关联研究（GWAS）证实了GIP对肥胖的潜在作用，该研究已将GIPR确定为一个影响体重指数（BMI）的基因。

然而最近tirzepatide的优异表现，使GIP重新焕发光芒，许多以前持有的观点受到了挑战。胰高血糖素不再被视为单一的升血糖剂，因为胰高血糖素对β细胞的促胰岛素作用可以降低血糖。有鉴于此，α细胞中的GIPR通过胰高血糖素分泌促进的α－β细胞通讯诱导更大的胰岛素分泌，而不仅仅只是通过β细胞中的GIPR。虽然GIP生物学的一些早期理论正在被颠覆，但GIP的活性对体重的贡献仍然存在争议。事实上，这场辩论的双方都有越来越多的证据表明，GIPR的激活或者抑制都可以减少肥胖和体重。

GIPR的表达

GIPR在全身特定的细胞类型中表达，其中许多细胞直接或间接控制体重。

胰岛高表达GIPR，这种组织通常被用作表达水平的阳性对照。小鼠胰岛的RNA分析显示α、β和δ细胞的表达水平相似，人类胰岛的单细胞RNA测序（scRNAseq）也支持GIPR在α、β和δ细胞中的表达以及在γ细胞中的类似表达水平。

在啮齿动物和人类的白色脂肪组织（WAT）样本中可检测到Gipr／GIPR水平，但该组织内的细胞来源尚不清楚。此外，GIPR在内皮细胞和脂肪组织巨噬细胞中表达，尽管相对水平和这些细胞来源的组织特异性尚不清楚。在小鼠棕色脂肪组织（BAT）中也可检测到RNA水平的GIPR，GIPR在人类棕色脂肪组织中的表达还没有被专门研究。

GIPR在啮齿动物脑内广泛表达。据报道，GIPR在大鼠大脑皮层、海马、嗅球、脑干和小脑中表达，这与放射性标记的GIP结合分析、原位杂交和qPCR分析确定的区域一致。

GIPR抑制作用

在GIPR?／?小鼠上观察到的对饮食引起肥胖的保护作用使人们尝试开发GIPR的拮抗剂。早期的研究将修饰后的GIP用作竞争性拮抗剂，其中（Pro3）GIP是最常用的试剂。GIP的3位脯氨酸替代谷氨酸残基增加了其抗DPP4裂解和拮抗的性能。啮齿动物研究表明（Pro3）GIP可降低高脂喂养WT肥胖小鼠的体重，但在ob／ob小鼠上未观察到。目前还不清楚（Pro3）GIP调节体重的机制，但似乎不是通过减少食物摄入来实现的。

此外，进一步的研究发现，这种GIP序列的替代在hGIPR中是一个完全的激动剂，而在啮齿动物中是部分激动剂。因此，看来（Pro3）GIP最初被错误的当成了GIPR拮抗剂，更准确地说是一种弱的部分激动剂。

Gipg013是第一个被鉴定出的针对人GIPR的抑制性抗体，它也是mGIPR的完全拮抗剂。在肥胖的WT小鼠中，每隔一天侧脑室（icv）注射Gipg013导致体重在两周内急剧下降，这是由食物摄入减少引起的。当给肥胖的ob／ob小鼠注射Gipg013时，没有观察到体重减轻。在这些研究中，外周注射15 mg／kg的Gipg013对体重没有影响。而当小鼠开始高脂喂养时，以更高剂量（30 mg／kg）外周给药Gipg013可阻止体重增加，并且对已经肥胖的小鼠具有适度的减肥作用。体重的变化归因于脂肪量的减少，而不是瘦肉量的减少，是由于食物摄入的减少，而不是能量消耗。总的来说，GIPR抗体的拮抗作用可导致体重适度下降。

GIPR激活作用

多项研究已经调查了慢性GIPR激活在临床前模型中对体重和糖耐量的作用。（D－Ala2）GIP是一种长效DPP4抗性GIP类似物，以24nmol／kg每天两次给药，持续8周，由此产生的慢性激活不会改变高脂喂养小鼠的体重、食物摄入量、身体成分或能量消耗。当给肥胖小鼠每日剂量为10 nmol／kg的酰化GIP类似物时，体重和食物摄入量适度下降，表明通过更高剂量或更大的暴露量，对新陈代谢产生更大的影响。此外，一种不同的酰化GIP类似物（ZP4165，10–50nmol／kg）在肥胖db／db小鼠中治疗4周后是体重中性的。因此，GIPR在小鼠中的慢性激活是体重中性或下降，取决于达到的激活水平。在临床前模型中，并没有证据支持GIPR的慢性激活会导致体重增加或肥胖。

此外，当GIPR激动剂与GLP－1R激动剂合用时，可在减轻小鼠体重方面产生相加或协同作用，尽管这种作用的机制仍不清楚。这类分子中最领先的是tirzepatide，这是一种GIPR／GLP－1R双激动剂，在临床前研究和临床研究中都已证明能显著减轻体重。有趣的是，对tirzepatide药理学的研究揭示了肠促胰岛素受体之间的不平衡结合，与GLP－1R相比，GIPR的结合程度更大。总之，来自GIPR单独激活的数据以及包含GIPR活性的多受体激动剂的证据表明， GIP慢性激活不会促进体重增加或肥胖，而是有可能降低体重。

调和激活与抑制的假说

目前关于GIP在调节体重中的生物学作用并不清楚，而这方面的实验证据也不一致，结论往往取决于研究设计或药物。这就留下了如何将GIPR信号应用于药理学的问题，到底应该追求GIPR的激活还是抑制？有证据支持这两种方法都对体重和代谢具有潜在的有意义的影响。但是，同一个系统的激活和抑制如何产生相似的结果呢？这是一个科学上很有趣的问题，但显而易见的悖论已经成为一个令人沮丧的“死胡同”，限制了这一领域的临床转化进展。

经常被忽视的是，类似的悖论存在于以GLP－1R为靶点的研究中。GLP－1R激动剂的临床成功支持增强GLP－1R信号以治疗肥胖症。然而，无论Glp1r－／－小鼠还是GLP－1R的慢性抑制都对饮食诱导的肥胖具有保护作用。因此，激活－抑制悖论实际上适用于这两种内分泌激素。

肠促胰岛素补偿效应

肠促胰岛素受体敲除模型的发展表明了这两个信号轴上似乎存在重叠的现象，这一点突出表现为一种肠促胰岛素受体敲除后，另一种肠促胰岛素的作用增加。这在一项研究中首次发现，在给予Gipr－／－小鼠GLP－1时，胰岛素分泌明显增强。进一步研究表明，这种关系是双向的，在Glp1r－／－小鼠中给予GIP刺激会促进血糖下降和胰岛素分泌增强。目前，有很强的证据表明，肠促胰岛素之间存在相互补偿现象，但机制尚不明确。

这种肠促胰岛素受体之间的关系也扩展到减肥。研究显示，GLP－1R激动剂在Gipr－／－小鼠比野生型老鼠给药时可产生更大的减肥效果。然而，在Glp1r－／－小鼠中给予GIP未发现类似的体重降低。这种结果可能是影响到了神经系统，清除脑中的GIPR可以增强GLP－1R的活性，从而改变体重。在没有GLP－1R激动剂的情况下， Gipr－／－小鼠的食物摄入正常，表明内源性GLP－1R信号不足以改变能量平衡，或由其他机制补偿。不管怎样，临床前的研究为肠促胰岛素受体信号的相互作用提供了支持。

虽然肠促胰岛素受体的功能缺失研究提供了代谢可塑性和代偿性的证据，但还需要更多的研究来阐明这一领域。此外，由于能量平衡是一个受到严格调控的参数，这种反应似乎是一种维持体内平衡的尝试。数十年的研究也表明，肠促胰岛素系统是控制餐后内环境稳定的主要因素。去除肠促胰岛素信号可能会对这些互补系统产生额外的压力，造成了一定程度的代谢效率低下。

然而，如果不阐明这些潜在的代偿途径，就很难预测这种代谢效率低下是如何表现出来的。这种低效率可以解释由于肠促胰岛素受体信号的丢失而导致的能量消耗增加以及由此产生的对饮食诱导肥胖的保护作用。解释能量消耗增加的一些潜在候选机制可能包括改变底物利用率、改变体温或无效循环。虽然目前这仍然是一个未经验证的假说，但其解释体重调节因素的潜力为研究促进肠促胰岛素系统可塑性的机制提供了动力。

长期的激活可能等于抑制

为解释GIPR信号在减重上的作用而提出的第二个假说是，GIPR的慢性激活会导致GIP系统脱敏，并最终产生与GIPR拮抗剂相同的结果。

已证明3T3－L1脂肪细胞中的GIPR发生了脱敏，配体的初始刺激降低了对随后刺激的反应。这项研究表明，最初的GIP刺激导致了GIPR的内化，缓慢的再循环率最终减少了GIPR在随后的配体相互作用中的数量。

最近有报道称，小鼠脂肪组织对长效GIPR激动剂也有类似的脱敏作用。分化的小鼠或人前脂肪细胞在培养中暴露于1μM（D－Ala2）GIP 24小时后，对随后的GIPR激活的cAMP反应降低，表明GIPR脱敏。

总的来说，这些数据的解释受到一些限制。首先，使用极高的肽浓度（10–1000 nM）使GIP的适用性受到质疑。事实上，最近有人估计，目前的tirzepatide在临床最高剂量（15毫克）产生的游离肽浓度为?0．7 nM，比用于证明受体脱敏的数值低几个数量级。在慢性激活后直接测量原代细胞中GIPR的数量还没有进行，部分原因是缺乏所需的高质量试剂。

此外，最近的证据显示持续暴露于高浓度的GIP不会在健康受试者或T2D患者中产生快速脱敏反应。但这个结果GIP浓度没有临床前研究中的剂量高，而且测量的是胰岛素分泌，而不是测量脂肪组织中GIPR的活性或能量平衡的结果，因此很明显还有很多工作要做。

尽管有不少质疑，但如果激动剂诱导的脱敏最终产生一种类似于GIPR敲除或GIPR拮抗剂状态，这将解释慢性激活和受体抑制如何产生减重效应。

小结

GIP对代谢稳态的贡献最早由JohnBrown等人在20世纪70年代发现，然而近50年后，GIP究竟如何控制代谢似乎更为混乱而不是清晰。GIPR信号对能量平衡和体重的影响是GIP在生理学和药理学中作用的几个基本争论的例证。与大多数科学辩论类似，GIPR和体重问题的双方都有大量且有说服力的论据表明GIP功能的增加和减少都可以在体重和血糖控制方面提供积极的结果。

因此，目前该领域仍停留在现象学阶段，即在任何一个方向上调节GIPR活性实际上都可以影响体重。如果对GIP的生物学没有更深入的了解，关于激活和抑制的争论就无法真正解决，也无法预测这两种干预的潜在后果。希望不需要再花50年的时间，就可以对GIP的代谢作用有必要的了解，从而指导其正确治疗代谢性疾病。

参考文献：

1． Targeting the GIPR for obesity： To agonize orantagonize？ Potential mechanisms． Mol metab． 2021 Apr； 46： 101139．